摘要：我國現(xiàn)行《化學藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡稱國內(nèi)指導(dǎo)原則）是基于《ICH E9 Statistical Principles for Clinical Trials》（以下簡稱ICH E9）指南的基本原則，根據(jù)當時國內(nèi)臨床試驗的水平和特點起草制訂的，自頒布以來，對我國臨床試驗技術(shù)的發(fā)展起到了極大的促進作用。近年來，隨著我國創(chuàng)新藥物研發(fā)水平的發(fā)展和提高，以及臨床研究者對國際多中心臨床試驗的廣泛參與，臨床試驗的復(fù)雜性和科學性對生物統(tǒng)計學工作提出了更高的要求，有必要針對目前情況對現(xiàn)行指導(dǎo)原則進行修訂和完善。2010年，ICH中國研究組開展了將國內(nèi)指導(dǎo)原則與ICH E9進行深入比較的研究工作，本文正是基于該研究的結(jié)果就兩者的關(guān)鍵異同點進行介紹，下面以三部分連載方式發(fā)布。
1.整個臨床試驗的基本考慮
兩者均明確要求在方案中明確每個試驗的特定目的、設(shè)計、執(zhí)行和擬采用的統(tǒng)計分析方法。均明確臨床試驗分為確證性試驗和探索性試驗，其目的和意義不同。與國內(nèi)指導(dǎo)原則相比，ICH E9特別提出了為方便多個試驗結(jié)果的合并，應(yīng)對醫(yī)學術(shù)語、主要指標的定義、方案偏離的處理原則等做出一致的規(guī)定。強調(diào)任何試驗都含有確證性和探索性的成分，在試驗方案中應(yīng)對試驗的角色進行清晰的區(qū)分，明確試驗的結(jié)果是作為確定性研究的證據(jù)還是僅是為探索性分析提供數(shù)據(jù)。強調(diào)探索性試驗并沒有事先確定的統(tǒng)計假設(shè)。ICH E9還建議：在確證性試驗中，受試者的選擇應(yīng)能夠更好地反映藥物應(yīng)用的目標人群。應(yīng)盡量減少其他因素對于試驗結(jié)果推廣性的影響，放寬目標人群的入選和排除標準。
對于評價指標問題，兩者對主要指標的選擇及應(yīng)用原則等有相同的要求。此外，ICH E9 中還提出，應(yīng)在方案中說明主要指標的定義及選擇的理由。當主要指標有多種測量方法時，應(yīng)在方案中確定本研究中選擇的方法，并解釋其合理性。在揭盲后，不得更改主要指標。當研究中有多個主要指標時，國內(nèi)指導(dǎo)原則和ICH E9 中均提出在設(shè)計方案時應(yīng)考慮控制Ⅰ類錯誤的方法；在ICH E9中，更為詳細的說明了應(yīng)明確多個主要指標的解釋方式、可能的多重比較對Ⅰ類錯誤的影響以及控制Ⅰ類錯誤的方法、多個主要終點之間的內(nèi)部關(guān)聯(lián)程度及多個終點對樣本量的影響等。此外對于復(fù)合指標、全局指標和替代指標的要求均更加細化的進行了表述。
對于控制偏倚的設(shè)計技術(shù)，與國內(nèi)指導(dǎo)原則相比，ICH E9不僅闡述了盲法的定義，同時分別對三盲、雙盲、單盲及開放性試驗的定義進行了說明，并且對于雙盲、單盲及開放性試驗中可能出現(xiàn)的問題提出了解決辦法。ICH E9 中提到了在開放性試驗或單盲試驗中，應(yīng)考慮采用動態(tài)隨機化等方法來避免研究者選擇試驗組別帶來的偏倚。在分層隨機問題上，ICH E9中建議分層不要在2或3層以上，層數(shù)過多反而不容易達到平衡兩組的目的，且操作上比較困難；國內(nèi)指導(dǎo)原則未做說明。在方案中，應(yīng)說明緊急破盲的相關(guān)文件及破盲患者的后續(xù)處理和評價等問題。國內(nèi)指導(dǎo)原則只是要求闡明隨機化的方法和過程。
2.試驗設(shè)計的基本考慮
2.1 設(shè)計類型
ICH E9和國內(nèi)指導(dǎo)原則中均介紹了平行組設(shè)計、交叉設(shè)計、析因設(shè)計與成組序貫設(shè)計的設(shè)計方法、特點及應(yīng)用等。
ICH E9還提及了較2*2交叉設(shè)計相對復(fù)雜些的設(shè)計方法；在應(yīng)用中，應(yīng)對藥物特性有充分的了解，以確定沒有延滯效應(yīng)；交叉設(shè)計中的脫落會使統(tǒng)計分析和結(jié)果解釋變得復(fù)雜。利用析因設(shè)計考察兩種藥物間的交互作用應(yīng)充分考慮樣本量的大小。對于成組序貫設(shè)計，國內(nèi)指導(dǎo)原則介紹其主要用于下列兩種情況：1.試驗藥與對照藥的療效相差較大，但病例稀少且臨床觀察時間較長的情況。2.懷疑試驗藥物有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率時，采用成組序貫設(shè)計可以較早終止試驗。而ICH E9 中僅說明將其應(yīng)用于期中分析，并且是期中分析最常用的一種方法。ICH E9要求在得到成組的試驗結(jié)果及相應(yīng)盲底前就應(yīng)該明確統(tǒng)計分析方法，期中分析的數(shù)據(jù)需由獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（IDMC）審核或進行分析。
（未完待續(xù)）
（來源：CDE，黃欽 王駿 王玉珠） | 
