1、生物等效性判定標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定的背景
生物等效性（Bioequivalence，BE）是指生物效應(yīng)的一致性，主要包括臨床應(yīng)用的安全性與有效性。仿制藥的研究開發(fā)與臨床藥品應(yīng)用的替換，其基本要求都是不同制劑間具有生物等效性。因此，BE試驗在藥品研發(fā)中具有非常重要的地位和作用。藥物制劑間的BE評價，雖然可以通過臨床對照試驗，用臨床指標(biāo)判斷兩種或兩種以上制劑是否具有生物等效性，但臨床效應(yīng)測定結(jié)果的影響因素眾多、結(jié)果變異大、樣本量要求大，因此并不是首選的評價方法。目前，國內(nèi)外最常用的BE評價方法是藥動學(xué)方法，即采用生物利用度（Bioavailability，BA）指標(biāo)進行BE評價。通常，BA指制劑中活性成分被吸收的程度和速度。用藥動學(xué)方法進行BE評價，就是考察藥學(xué)等效制劑或可替換藥品在相同試驗條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收的程度和速度是否滿足預(yù)先設(shè)定的等效標(biāo)準(zhǔn)。在藥動學(xué)參數(shù)中，表征吸收程度和速度的參數(shù)主要是AUC、Tmax和Cmax。因此，用藥動學(xué)方法評價制劑間是否具有生物等效性，就是以統(tǒng)計學(xué)方法評價試驗制劑與參比制劑測得的AUC、Tmax和Cmax等指標(biāo)是否滿足預(yù)先設(shè)定的等效標(biāo)準(zhǔn)。預(yù)先設(shè)定的等效標(biāo)準(zhǔn)如何，也就成為影響B(tài)E評價的關(guān)鍵因素之一。
根據(jù)臨床醫(yī)生的建議以及FDA以往的經(jīng)驗，對大多藥品來說，如果循環(huán)系統(tǒng)的藥物暴露差別在20%以內(nèi)，將不會對臨床治療效果產(chǎn)生顯著影響�；诖它c，F(xiàn)DA設(shè)定了試驗制劑和參比制劑的藥代動力學(xué)參數(shù)（AUC和Cmax） “差異應(yīng)小于20%”作為等效性判定標(biāo)準(zhǔn)，具體判定方法為：通過雙單側(cè)t檢驗及(1-2α%)置信區(qū)間法，得到兩種制劑AUC或Cmax幾何均值比值的90% 置信區(qū)間(Confidence Interval， CI)，對于非窄治療窗的藥物，此90% CI必須落在80.00%～125.00%范圍內(nèi)。另外，F(xiàn)DA和EMEA的指導(dǎo)原則還特別強調(diào)，此置信區(qū)間必須保留兩位有效數(shù)字，并且不得通過四舍五入的方法，使受試藥物BE檢驗合格，即下限的最低值為80.00%，而上限不得超過125.00%，比如某項生物等效性試驗結(jié)果為79.96%～110.20%，則判定為生物不等效[1,2]。作為非正態(tài)分布的Tmax，則要求用非參數(shù)的統(tǒng)計方法證明制劑間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
2、全球主要國家、組織和機構(gòu)采用的生物等效性判定標(biāo)準(zhǔn)
同F(xiàn)DA要求一致，其他主要國家、地區(qū)的藥品監(jiān)管機構(gòu)（包括歐盟EMEA，日本厚生�。┖褪澜缧l(wèi)生組織（WHO）都以80.00%～125.00%作為AUC和Cmax 90% CI的等效性判定標(biāo)準(zhǔn)[2-4]。在上述機構(gòu)所制訂的指導(dǎo)原則中，對于AUC的等效性判定標(biāo)準(zhǔn)比較嚴(yán)格，通常只能縮小范圍（如：針對某些治療窗窄的藥物，EMEA建議可以縮小范圍至90.00%～111.11%）[2,3]。相對而言，Cmax的等效性判定標(biāo)準(zhǔn)具有一定的靈活性，比如加拿大藥品監(jiān)管機構(gòu)（Health Canada）只要求Cmax均值的比值落在80～125%即可[5]。EMEA和WHO則提出，對于某些特殊情況的藥物（如高變異藥物，即藥動學(xué)參數(shù)的個體內(nèi)差異在30%以上），可以根據(jù)情況適當(dāng)擴大等效性判定標(biāo)準(zhǔn)的范圍 [2,3]，如EMEA建議對于個體內(nèi)變異(CVintra)為35%的藥物，等效性判定標(biāo)準(zhǔn)可以擴大到77.23%～129.48%，當(dāng)CVintra為40%時，該范圍可擴大至74.62%～134.02%，當(dāng)CVintra為50%或以上則可以擴大至69.84%～143.19%[2]。但申辦方必須提供證據(jù)證明，在此判定標(biāo)準(zhǔn)下，不會引起藥物安全性問題，并保證藥物的臨床療效沒有顯著差異，即需要證明Cmax差異的增大不會引起不良反應(yīng)的顯著增加，也不會顯著影響療效。此外Cmax等效性判定標(biāo)準(zhǔn)范圍的擴大必須在BE試驗開始前設(shè)定，并提供相應(yīng)的證據(jù)，而不能在試驗結(jié)束后，根據(jù)試驗結(jié)果更改[2,3]。
日本厚生省則建議，如果擴大Cmax的等效性判定標(biāo)準(zhǔn)范圍，必須滿足以下三個條件：（1）受試者人數(shù)不低于20，或在增加受試者人數(shù)之后總?cè)藬?shù)不低于30；（2）Cmax均值的對數(shù)差值在log(0.9)～log(1.1)之間；（3）對于體外溶出試驗，在任何的試驗條件下，當(dāng)參比制劑體外溶出為30%，50%和80%時，受試制劑和參比制劑溶出度差別都在10%以內(nèi)[5]。
3、我國目前的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)和展望
我國2005年頒布的《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中，AUC的90% CI的等效性判定標(biāo)準(zhǔn)和國際標(biāo)準(zhǔn)一致，而Cmax的標(biāo)準(zhǔn)，由于當(dāng)時技術(shù)水平相對較低、臨床試驗條件等的限制，為方便BE試驗的管理和審評，統(tǒng)一設(shè)定了較為寬松的等效性判定標(biāo)準(zhǔn)，即70%～143%[6]。
近年來，隨著我國臨床藥動學(xué)試驗水平的進步和制劑研究水平的提升，對于藥品質(zhì)量控制的要求將更加嚴(yán)格，以確保高質(zhì)量仿制藥的開發(fā)。因此，參考先進國家與組織的規(guī)定，有必要提高Cmax的等效性判定標(biāo)準(zhǔn)要求，即采用80.00%-125.00%作為等效性判定標(biāo)準(zhǔn)。在此標(biāo)準(zhǔn)下，特殊藥物，如高變異藥物，可以適當(dāng)擴大等效性判定標(biāo)準(zhǔn)范圍，但申辦者必須在BE試驗前提供相關(guān)安全性和臨床療效的證據(jù)，以及個體內(nèi)變異情況的證據(jù)，在此基礎(chǔ)上重新設(shè)定等效性判定標(biāo)準(zhǔn)，如：75.00%-133.00%或者70.00%-143.00%。在試驗結(jié)束后，即使發(fā)現(xiàn)由于個體內(nèi)差異很大，造成生物不等效，也不能根據(jù)結(jié)果再次對等效性判定標(biāo)準(zhǔn)的范圍進行放大。應(yīng)當(dāng)通過擴大受試者人數(shù)重新進行臨床試驗，降低標(biāo)準(zhǔn)偏差，來重新判定生物等效性。
4、總結(jié)
綜上，國內(nèi)BE試驗的管理、實施和標(biāo)準(zhǔn)的制定將與國際通用標(biāo)準(zhǔn)進一步接軌，采用更為嚴(yán)格、統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。本文作者就Cmax的判定標(biāo)準(zhǔn)進行了探討，分析了目前國內(nèi)外主要國家和地區(qū)組織的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)，供藥品研發(fā)和注冊申請人參考。
參考文獻
[1]US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), 2002. Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations.
[2]Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP), the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). 2010.
[3]World Health Organization, WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations, WHO Technical Report Series 937, Annex 7: Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability.
[4]Guideline on the Investigation of Bioequivalence. Japan National Institute of Health, Division of Drugs, 1997. Guideline for Bioequivalence Studies of Generic Products,
[5]Health Products and Food Branch, Minister of Health, Canada, 1992. Guidance for Industry: Conduct and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies - Part A: Oral Dosage Formulations Used for Systemic Effects.
[6]國家食品藥物監(jiān)督管理局，藥物審評中心，2005. 化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則.
（來源：CDE） |
