摘要：本文闡述了抗菌藥非臨床PK/PD研究的主要內(nèi)容及其評價(jià)價(jià)值，并提出了PK/PD評價(jià)中應(yīng)注意的問題。
關(guān)鍵詞：抗菌藥、PK/PD、評價(jià)價(jià)值
抗菌藥PK/PD研究是將藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)結(jié)合起來，研究藥物抗菌活性變化的時(shí)間過程，揭示體內(nèi)藥物濃度與抗菌效果的關(guān)系。在抗菌藥的臨床前研究和臨床藥理學(xué)研究中，PK/PD都是重要的內(nèi)容，與臨床療效有直接關(guān)系。本文主要敘述在非臨床研究中，采用動(dòng)物感染模型進(jìn)行PK/PD研究對于抗菌藥有效性評價(jià)的價(jià)值。
1. PK/PD研究的主要內(nèi)容
1.1 PK/PD參數(shù)
通常，藥代動(dòng)力學(xué)研究可以提供峰濃度（Cmax）、達(dá)峰時(shí)間（Tmax）、半衰期（t1/2）、藥時(shí)曲線下面積（AUC）、生物利用度（F）、表觀分布容積（Vd）、清除率（Cl）、消除速率常數(shù)（Ke）等重要參數(shù)。但這些參數(shù)反映的是“量－時(shí)”關(guān)系，不能反映“量－效”關(guān)系和“時(shí)－效”關(guān)系�？咕幍乃幮W(xué)研究提供了最小抑菌濃度（MIC）、最小殺菌濃度（MBC）、殺菌曲線、抗生素后效應(yīng)（PAE）等反映“量－效”關(guān)系的數(shù)據(jù)。而PK/PD研究是采用動(dòng)物感染模型（小鼠、大鼠）實(shí)驗(yàn)性治療，考察藥物濃度、時(shí)間、抗菌效果三者之間的關(guān)系。
1.2 PK/PD分類
按照PK/PD特點(diǎn)，一般可將抗菌藥分為濃度依賴性和時(shí)間依賴性兩種類型。濃度依賴性藥物的抗菌效果主要與藥物濃度相關(guān)，如：氨基糖苷類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類、萬古霉素。此類藥物濃度增高時(shí)，殺菌效果增強(qiáng)、殺菌時(shí)間縮短、PAE延長、細(xì)菌暴露于高濃度后在低于MIC濃度下生長較慢。Cmax/MIC或AUC/MIC是主要參數(shù)。時(shí)間依賴性藥物的抗菌效果主要決定于細(xì)菌暴露于MIC以上藥物濃度的時(shí)間（T>MIC），如：青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨曲南、林可霉素等。其殺菌率在低倍MIC時(shí)即已飽和（通常4～5MIC），在此濃度以上增加藥物濃度并不能提高殺菌效果，并且藥物濃度低于MIC時(shí)細(xì)菌很快恢復(fù)生長。T>MIC是主要參數(shù)。
對于濃度依賴性的藥物，一天一次大劑量給藥可能會(huì)提高療效，減少不良反應(yīng)，但需充分的研究數(shù)據(jù)支持，不同藥物、不同細(xì)菌、不同病種的情況不同。而時(shí)間依賴性的藥物臨床上通常取血清濃度超過MIC的時(shí)間為40～50％的給藥間隔（T>MIC＝40～50％），治療率可達(dá)90～100％。
1.3 PK/PD研究內(nèi)容
創(chuàng)新性抗菌藥的PK/PD研究一般包括以下內(nèi)容：（1）抗菌譜和體外抗菌活性的測定；（2）抗生素后效應(yīng)研究，考察抗菌藥作用于細(xì)菌后，在抗菌藥被清除以及清楚過程中，細(xì)菌的生長情況，從而推知抗菌藥使用后藥效的持續(xù)時(shí)間；（3）考察藥學(xué)濃度改變對抗菌活性的影響，推測增加給藥量能否提高抗菌活性；（4）對藥物進(jìn)行PK/PD分類的歸屬；（5）結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，對抗菌藥的耐藥、敏感分界點(diǎn)進(jìn)行初步判斷，為臨床藥敏試驗(yàn)提供結(jié)果判定參考依據(jù)；（6）動(dòng)物感染模型的PK/PD研究；（7）臨床藥理學(xué)研究。
其它類型的藥物，如改變劑型、改變給藥途徑、改變適應(yīng)癥等，可根據(jù)立題依據(jù)、已有藥物特點(diǎn)的信息，有針對性地進(jìn)行研究。
2. PK/PD研究的評價(jià)價(jià)值
2.1 了解創(chuàng)新藥的體內(nèi)抗菌活性特點(diǎn)，預(yù)測和評價(jià)臨床給藥方案的合理性
綜合體外和動(dòng)物體內(nèi)PK/PD研究結(jié)果，可以較全面地得出抗菌藥的抗菌活性特點(diǎn)，與臨床相關(guān)性較好。
國外近期開發(fā)的創(chuàng)新性抗菌藥，其PK/PD研究已成為常規(guī)研究內(nèi)容（類似毒代動(dòng)力學(xué)），除了進(jìn)行一些PAE研究外，在體內(nèi)藥效學(xué)研究中同時(shí)提供血藥濃度、AUC數(shù)據(jù)，并分析藥物濃度、AUC、抗菌效果、給藥間隔之間的關(guān)系。
2.2 為新劑型的合理性提供依據(jù)
當(dāng)抗菌藥的劑型轉(zhuǎn)換（如口服制劑和注射制劑之間、普通制劑改為緩釋制劑等）有可能帶來藥代動(dòng)力學(xué)改變而引起有效性變化時(shí)，應(yīng)結(jié)合藥物本身的特點(diǎn)，進(jìn)行相應(yīng)的PK/PD研究，為立題的合理性提供依據(jù)。例如時(shí)間依賴性的藥物通�？砷_發(fā)緩釋制劑，在減少給藥次數(shù)的同時(shí)保證T>MIC；而濃度依賴性的藥物，Cmax/MIC或AUC/MIC與有效性直接相關(guān)，通常不宜開發(fā)為緩釋制劑，即使開發(fā)為緩釋制劑，也應(yīng)根據(jù)PK/PD數(shù)據(jù)進(jìn)行合理設(shè)計(jì)，在延長給藥間隔的同時(shí)保證Cmax或AUC。如環(huán)丙沙星緩釋片采用了35%速釋、65％緩釋的雙層片技術(shù)。
2.3 評價(jià)聯(lián)合用藥的合理性
開發(fā)新的抗菌藥復(fù)方制劑或制訂新的聯(lián)合用藥方案時(shí)，應(yīng)考慮藥物之間的PK/PD特征是否吻合，以保證藥物在體內(nèi)能發(fā)揮協(xié)同作用。
3. PK/PD評價(jià)應(yīng)注意的問題
抗菌藥在體內(nèi)發(fā)揮抗菌效果的情況很復(fù)雜，濃度依賴性和時(shí)間依賴性的分類不是絕對的。例如大環(huán)內(nèi)酯類從分類上基本屬于時(shí)間依賴性，但其中的阿奇霉素可蓄積于巨噬細(xì)胞并具有從細(xì)胞緩慢外排的特點(diǎn)，故PAE較長，有研究者將其歸為濃度依賴性藥物。因此不能機(jī)械地根據(jù)分類推測藥物的抗菌作用特點(diǎn)，要針對具體藥物、不同細(xì)菌、不同感染病種進(jìn)行研究和分析。
對于抗菌藥，體外的和動(dòng)物模型的PK/PD研究結(jié)果盡管與臨床相關(guān)性較好，仍然僅是初步的提示，最終應(yīng)該通過臨床藥理學(xué)和規(guī)范的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)進(jìn)行評價(jià)。
（來源：CDE，孫濤）
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