| 治療精神分裂癥藥物臨床試驗的一般考慮 |
| 精神分裂癥(Schizophrenia)是精神疾病中的一種主要類型，是一組病因未完全闡明的，以基本個性改變，思維、情感、知覺和行為分裂，精神活動與環(huán)境不協調為主要特征的一類常見的精神疾病。其臨床表現可分為陽性和陰性癥狀。陽性癥狀的特點是正常功能的過度發(fā)揮或扭曲，如幻覺、妄想、偏執(zhí)狂；陰性癥狀則為正常功能的縮減或喪失，如社交障礙、感情淡漠、快感缺失等�；颊叩陌Y狀表現可以是其中一種,也可兼有兩種癥狀表現。 歐洲藥品監(jiān)督管理局人用藥品委員會曾于1998年發(fā)布了治療精神分裂癥藥物臨床試驗的指導原則，并于2011年進行了更新。本文參考歐洲藥品監(jiān)督管理局人用藥品委員會2011年2月最新發(fā)布的治療精神分裂癥藥物臨床試驗指導原則，分別對精神分裂癥藥物臨床試驗考慮要點和一般考慮兩部分進行介紹。 本部分闡述了治療精神分裂癥藥物進行臨床研究的一般考慮、申請治療特定適應癥的要求和特殊人群研究等內容，為注冊申請人提供參考。 一、各階段臨床研究的一般考慮 1.臨床藥理學研究 1.1 藥效學 在治療精神分裂癥藥物研發(fā)早期，通過使用有潛力的生物標記物如受體占位PET研究（例如D2和5HT 2A）以及影像學技術檢測大腦的結構性改變，對劑量探索和概念驗證性研究可能有所幫助。但是，作為上市申請應依據臨床研究的終點結果而非生物標記物，因為后者僅能提供部分支持性證據。 1.2 藥代動力學 精神分裂癥藥物研究應遵循人體藥代動力學研究一般通用的指導原則，無特殊要求。但應關注和確定藥物穿透血腦屏障的程度。 1.3 藥物相互作用 應開展試驗藥物與在臨床中可能同時應用的任何其他藥物之間的各種藥效學相互作用，以及與酒精和作用于CNS（中樞神經系統）違禁藥物之間潛在的藥效學相互作用進行研究。如有相關性，還應在肝和/或腎損傷患者中進行藥代動力學研究。請參照藥物相互作用相關指導原則。 2.探索性試驗 藥物早期探索性研究或概念驗證性研究可以采用多種更為靈活的設計。這些研究重點是用最大的把握度去檢驗療效。利于達到這一目的的方法包括使用嚴格的入選標準，或者選擇最有可能產生療效反應的患者、排除對安慰劑有療效反應者。這些設計僅僅適用于探索性試驗，不能用于提供療效的確證性關鍵證據。 治療劑量范圍的初步數據可以來自于非臨床數據如動物模型及受體研究。但是仍應在臨床試驗中根據經過驗證的療效終點來確定劑量反應關系。應確定最低有效劑量以及最佳給藥劑量。采用可變劑量設計不適用于獲得此類信息，因此需要采用多個固定劑量和安慰劑對照設計。最好在一項試驗中多個劑量之間直接進行劑量對比。未經充分論證的劑量可能會干擾對確證性試驗的推理，因此強烈推薦在開展確證性試驗（Ⅲ期）之前確定試驗藥物的劑量反應關系。另外，在劑量探索研究中，研究人群最好能夠代表整個目標患者人群。 3.確證性試驗 將精神分裂癥作為適應癥，必須在短期研究中證明試驗藥物對主要癥狀的療效，同時在至少一項長期研究中證實療效的持久性。在上市許可申報資料中應同時包括這兩種類型的數據。 3.1 短期臨床試驗 交叉設計不適用于精神分裂癥患者的臨床試驗。確證性試驗應采用雙盲、隨機、平行組試驗。試驗方案應提供陽性對照藥的選擇依據，通常選擇臨床藥理學特性與試驗藥物相似的陽性對照藥。如果試驗藥物屬于其某分類中的首個產品，則適合的陽性對照藥可以是目標適應癥已獲批的上市藥品。如果沒有被批準用于所選目標人群的藥品，則應選擇臨床治療指南中的“金標準”藥物作為陽性對照藥。 如果研究的目的是證明試驗藥物與陽性對照藥相比的非劣效性，則建議采用安慰劑、試驗藥物和陽性對照藥三組設計。為保證試驗的靈敏度，應證明與安慰劑相比的優(yōu)效性。 另外，如果能證明試驗藥物優(yōu)效于一種已被充分認證的陽性對照藥，則可以采用試驗藥物與陽性對照藥比較的兩組試驗設計。 3.2 長期臨床試驗 由于精神分裂癥病程長（伴加重）需要終生治療，因此進行雙盲對照試驗證明能夠維持急性期的療效。 證明維持療效有幾種試驗設計可供選擇：如采用平行對照（安慰劑和/或陽性對照藥）設計或隨機撤藥設計（Randomised withdrawal design）。 擴展試驗（Extension studies）只要保持雙盲狀態(tài)也可提供維持療效的證據。首選使用陽性對照藥的平行組試驗。如果試驗目的是證實非劣效性，則陽性對照藥應為在精神分裂癥的維持治療中已明確療效的藥物。考慮到疾病的自然病程，此類試驗的期限應為12個月，并充分論證試驗的靈敏度。 另一種方法是隨機撤藥試驗設計，試驗入組短期治療的有療效反應者，并將其隨機分配至試驗藥物組或安慰劑組。如采用這種設計，可先讓患者穩(wěn)定參加一段時間足夠長的開放性治療。在開始隨機化治療前最好對患者設盲，以避免患者了解治療分組而揭盲，因為這有可能增加利于試驗藥物的偏倚。 第三種方法是為期6個月的兩組設計的安慰劑對照試驗。設計此類試驗時應考慮一些可能存在的障礙 ，如招募受試者主要為慢性患者的倫理學問題、以及可能的高脫落率。因此在試驗方案中應事先規(guī)定缺失數據的處理方法。 4.相關的其他重要考慮 4.1 對照藥物的選擇 出于倫理學問題和可行性的考慮，在精神分裂癥的臨床試驗中是否使用安慰劑尚存爭議。但是如果不包括安慰劑組，即便是臨床設計和實施都規(guī)范的試驗也不能保證分析的靈敏度。而在近期的精神分裂癥藥物臨床試驗中顯示，陽性藥物和安慰劑之間的療效差異與過去相比日趨縮小。因此，在試驗藥物與陽性對照藥物相比的非劣效性試驗中有必要考慮設立安慰劑對照作為作為組內參照，以驗證和確保試驗藥物的“絕對”效果（包括療效和不良反應）。 為避免給患者和其他人帶來不必要的風險，安慰劑對照試驗應在高度監(jiān)控的病房中進行，實施嚴格隨訪，嚴格執(zhí)行預定的退出標準，嚴格執(zhí)行停藥規(guī)則和準備搶救藥物。只要這些保障措施到位，而且安慰劑組患者接受除抗精神病藥物之外的整套標準護理，則短期和長期安慰劑對照試驗就不存在倫理學問題。 4.2 統計學考慮 標準的三組試驗設計旨在顯示藥物與安慰劑相比的優(yōu)效性，并定量分析與陽性對照藥物比較的療效。分析人群應包括全分析集（FAS）和符合方案集（PP）人群。 在精神分裂癥的短期和長期臨床試驗中存在的一個重要問題是患者退出以及隨之產生的缺失數據。建議在試驗前即考慮缺失數據問題，詳細討論試驗中觀察到的數據缺失模式以及試驗結束后可能造成的偏倚。試驗中應采取所有合理措施盡量減少患者退出，無論患者是否遵從方案規(guī)定治療都應進行隨訪。應記錄脫落原因（尤其應區(qū)分因缺乏療效退出和因不良反應退出）。在這方面特別需要注意依從性。在臨床研究中應通過測量血藥濃度、藥片計數、重復尿液篩查其他違禁精神藥物等方法評估依從性。 處理缺失數據常用的分析技術和方法往往不甚保守，導致結果出現有利于試驗藥物治療的偏倚。尤其是使用缺失數據填補法時，脫落率（因安全/耐受性或療效原因）的差異以及疾病自然進程（自然緩解或加重）的變異都會導致結果偏倚。 二、申請治療特定適應癥的要求 1.對陰性癥狀的治療 如果申請人專門提出治療精神分裂癥患者陰性癥狀的申請，則應針對以陰性癥狀為主的患者設計試驗。記錄陰性癥狀的持續(xù)時間和病情穩(wěn)定的起始時間。為保證研究對象為陰性癥狀患者而非抑郁癥狀或錐體外系癥狀（EPS）患者，入選標準應包括： 1）以陰性癥狀為主且癥狀持續(xù)存在； 2）情感淡漠和言語貧乏是當前陰性癥狀的核心表現； 3）精神分裂癥病情持續(xù)超過6個月，尤其是陰性癥狀。 應該排除： 1）應排除重癥抑郁患者；試驗中應該選擇抑郁評分較低患者； 2）排除明顯混雜錐體外系癥狀和認知障礙的受試者； 3）排除明顯依從性差或濫用藥物的受試者。 針對此類申請，主要終點指標應采用已經過驗證的量表（如PANSS陰性癥狀子量表、SANS或其他量表）證實陰性癥狀的改善情況，以終點與基線的評分之差表示；還應提供有效率數據；建議以功能改善作為關鍵的次要終點指標。 2.對認知功能的治療 為支持單獨申請藥物對精神分裂癥患者認知功能的治療，應進行專門的研究。對于入選的患者人群應明確定義所采用的認知功能相關指標和范圍。因為隨著疾病的進展對認知障礙治療的反應也隨之下降，故在證實對精神分裂癥患者的認知療效時，選擇相對年輕的患者人群可能更為合適。 同樣，也應該根據在試驗終點時認知功能量表評分與基線之差來評價藥物對認知功能的療效。無論使用哪種工具，如果是試驗量表中僅特定的某幾項評分降低，不能認為是藥物有效。應明確試驗結果與患者功能的關聯性。 3.難治性患者的單藥治療 單藥用于難治性精神分裂癥患者需獨立的申請，只有充分證據證實了對普通精神分裂癥有效的化合物才可以考慮這一適應癥。為支持將適應癥的范圍擴展至難治性患者，應額外進行至少一項臨床試驗。雖然在普通精神分裂癥患者的臨床試驗中對難治性患者亞組進行分析可以提供有用的支持性數據，但不足以獲得批準增加該適應癥。 難治性患者臨床試驗的設計主要不同點在于對受試人群的定義和對照藥物的選擇。 難治性精神分裂癥定義為至少已經過兩種不同抗精神病藥物的足量足療程治療（包括一種非典型抗精神病藥物），有肯定的治療依從性并且沒有應用過作用于中樞神經系統的違禁藥物，但仍沒有達到令人滿意的改善。應闡明入組試驗的患者確為難治性患者且顯示至少有過一次治療失敗。 申請人應闡明陽性對照藥的選擇依據。此類試驗設計的主要目的是證明與陽性對照藥（在患者的第二次治療中療效反應不佳的藥物）相比的優(yōu)效性或與氯氮平（已批準用于難治性精神分裂癥）相比的非劣效性。對于精神分裂癥，鑒于難以確保試驗的靈敏度，因此一般傾向于進行優(yōu)效性試驗而不是非劣效試驗。以證明優(yōu)效于非典型抗精神病藥物為主要目的，以氯氮平單藥治療作為陽性對照的三組試驗設計可以顯示治療作用的大小，比兩組設計更為合適。如果已經證實了對難治性精神分裂癥（TRS）患者的短期療效，則不需要進行長期試驗，因為可以從普通精神分裂癥的研究中外推出維持治療的療效。 4.治療增效劑/加藥治療 針對精神分裂癥的治療，目前已研發(fā)出各種不同作用機制的化合物（其機制與典型及非典型抗精神病藥物不同）用于增效的策略研究。使用這種化合物增加另一種藥物（抗精神病藥物）的活性，需作為一項單獨的適應癥申請。對于單藥治療反應不佳的病例，增效治療尤其有用�；颊呷巳簯▽σ环N或多種抗精神病藥物反應不佳的患者，主要是在某些特定癥狀上反應不佳。因此，建議對入組試驗的患者規(guī)定失敗治療數目以及療效不佳的范圍。 由于難治性患者（顯示與基線相比治療無改變）對增效治療沒有反應，因此不適合進行增效劑治療。這些患者應換用其他單藥治療，因此不能入組增效治療試驗。 在推薦的標準平行組設計增效治療短期臨床試驗中，患者被隨機分配接受開放性標準藥物治療加陽性增效劑治療或安慰劑治療。在試驗方案中應規(guī)定合適的基線標準治療藥物。雖然根據試驗藥物和不同的患者人群特性往往需要進行更長期的試驗，但為期4-6周的試驗可能足以證明短期療效。 在精神分裂癥藥物試驗中，與已有治療進行對比通常對于估計試驗藥物治療的臨床意義非常有用。目前尚無藥物被批準用于增效適應癥的治療。因此目前不建議在增效試驗中使用三組的陽性對照設計。 可以采用與普通精神分裂癥相似的隨機撤藥設計來證明長期增效治療的維持效果。在這種情況下，一種抗精神病藥物與新化合物聯合治療的療效反應者將被隨機分配接受以下3種治療之一：聯合治療、抗精神病藥物單藥治療、新化合物單藥治療（如適用）。 另一種方法是進行平行組設計的長期試驗，患者將隨機接受試驗藥物或安慰劑再追加一種對患者有部分療效反應的已上市抗精神病藥物。 在開展關鍵的增效試驗/加藥試驗之前應首先進行藥物間的相互作用研究。 三、特殊人群的研究 1.兒科人群 與成人相比，青少年在精神分裂癥的典型臨床表現、嚴重程度以及自然病程上存在一些顯著差異。成人數據不適合外推至青少年，需要進行專門和研究提供關于青少年人群療效和安全性的充分數據。鑒于幼兒的診斷困難且患病率低，沒有必要對13歲以下的兒童開展臨床研究。 青少年患者可以應用同樣的精神分裂癥診斷標準（DSM-IV）。與成人相比，青少年的伴隨疾病比例高（如孤獨癥）且與其他精神病的癥狀有重疊。由于年輕患者存在誤診問題，故應由臨床專家進行全面且嚴格的評估，包括精神病學檢查、心理及身體檢查。一般只有符合精神分裂癥所有診斷標準并且排除其他精神和神經疾患、或其他病因之后才能做出精神分裂癥的診斷。 青少年臨床研究應包括各年齡段足夠數量的患者。年齡分布應能代表目標患者人群。建議按照年齡（如13-15歲或6-18歲）或性發(fā)育階段將患者按2組分層，因為不同分層之間在精神分裂癥的臨床特征和發(fā)生率上都存在差異。無需對各個亞組進行單獨研究。 療效指標應包括認知和功能性評估結果。進行至少一項為期4-6周（或更長）的短期試驗以證實急性期發(fā)作治療的療效。另外可同時獲得療效維持（6-12個月）和長期安全性（2年）的數據。應特別注意藥物對性成熟、認知、內分泌功能以及其他發(fā)育方面可能存在的不良反應；應積極研究與泌乳素水平相關的不良反應。 2.老年人群 藥物申請常規(guī)適應癥“治療精神分裂癥”時無需專門針對老年患者設計臨床試驗。然而，需要提供該人群的推薦劑量和安全性信息。因此，在研究中入組一定數量的老年患者以保證足以獲得這些數據。安全性數據應單獨分析，特別要關注藥物與該年齡組患者相關的安全性問題，如心、腦血管和卒中事件，以及糖尿病和中樞神經系統的作用。 參考文獻： （來源：CED，楊煥 王健 趙德恒） |