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     他汀類藥物（statins），即3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methyglutaryl-coenzyme，HMG-CoA）還原酶抑制劑。大量基礎(chǔ)研究和臨床試驗顯示，他汀類藥物不僅具有強大的降脂作用，還具有獨立于其降脂作用之外的“多重效應(yīng)”^[1-3]，如：改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥和抗氧化反應(yīng)、抗血小板聚集和抑制血栓形成、穩(wěn)定粥樣硬化斑塊、抑制心肌細胞重塑和心肌細胞凋亡、抑制心臟電生理重塑和調(diào)節(jié)心臟植物神經(jīng)功能等一系列作用。4S研究、CARE研究、LIPID研究等大規(guī)模臨床試驗結(jié)果顯示，一些他汀類藥物在迅速降低異常高的血漿總膽固醇（TC）水平的同時，可顯著降低冠心病發(fā)病率、死亡率、降低總死亡率，在冠心病的一級預(yù)防和二級預(yù)防中發(fā)揮了重要作用，因此，他汀類藥物的出現(xiàn)是心血管疾病治療史上一個重要的里程碑^[4]，并成為目前臨床上用于治療各類高脂血癥、防治動脈粥樣硬化及冠心病的主力血脂調(diào)節(jié)藥物，也是全球醫(yī)藥市場著名的“重磅炸彈”級藥物。
      近年來，國內(nèi)外諸多醫(yī)藥企業(yè)也在不斷從事著他汀類藥物的研發(fā)，包括創(chuàng)新藥、新劑型、新適應(yīng)癥、仿制產(chǎn)品等，本文對我國2005年1月1日至2010年6月30日期間的調(diào)脂藥物，主要是他汀類藥物的注冊申報和審評建議批準(zhǔn)的情況進行統(tǒng)計分析，為國內(nèi)該類藥物的研發(fā)立項決策提供參考。
      1.方法
      選擇國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱CDE）技術(shù)審評系統(tǒng)的調(diào)脂藥物，主要是他汀類藥物的注冊申請為研究對象，以受理號統(tǒng)計申報受理及批準(zhǔn)的數(shù)量，具體品種（如；辛伐他汀、阿托伐他汀等）的數(shù)量為該品種原料和制劑數(shù)量的總和。
      2.結(jié)果與分析
      2.1 他汀類藥物在中國申報和批準(zhǔn)的情況
      2005年1月1日-2010年6月30日期間，CDE接收的他汀類藥物申報數(shù)量占所有調(diào)脂藥物申報總量的90.14%（640/710），其中申報臨床試驗的占91.16%（454/498），申報生產(chǎn)的占87.74%（186/212））。他汀類藥物成為調(diào)脂類藥物的最為主要的申報對象。
      2005年1月1日-2010年6月30日期間，他汀類藥物按年代及申報、審評建議批準(zhǔn)情況進行分類的數(shù)量統(tǒng)計見表1。
                     表1 2005.1.1-2010.6.30他汀類藥物注冊申報與批準(zhǔn)數(shù)量情況（以受理號計，單位：件）

      從表1數(shù)據(jù)分析，1.申報情況：2005年1月1日-2010年6月30日期間，他汀類藥物總申報量較大。各年申報量中，2005年達高峰（以臨床申請為主，占90%），2006年后申報量明顯下降。2.批準(zhǔn)情況：因?qū)徳u時間與申報時間不同步，故表1中申報和批準(zhǔn)數(shù)量不能用以直接對比，但可看出，2005年1月1日-2010年6月30日期間，他汀類藥物批準(zhǔn)以2005年及2006年批準(zhǔn)量較大，2007年后批準(zhǔn)量明顯下降。3.國產(chǎn)和進口申報、批準(zhǔn)情況：仍以國產(chǎn)品種為主，其申報和批準(zhǔn)量分別占總申報量和總批準(zhǔn)量的92.81%和94.12%。
      2.2 各種他汀藥物申報及批準(zhǔn)臨床的情況
      2.2.1 國內(nèi)企業(yè)申報和批準(zhǔn)情況
      2005年1月1日-2010年6月30日期間，各種他汀類藥物由國內(nèi)企業(yè)申報及批準(zhǔn)的具體情況見圖1、圖2。




      圖1、圖2數(shù)據(jù)顯示，1、2005年1月1日-2010年6月30日期間，國產(chǎn)他汀類藥物申報和批準(zhǔn)臨床的總量分別為420件和384件，其中以辛伐他汀申報量和批準(zhǔn)量最大，分別占申報臨床總量和批準(zhǔn)臨床總量的41.43%和41.41%；總體以單方制劑為主；2、2005年1月1日-2010年6月30日期間，國產(chǎn)他汀類藥物申報生產(chǎn)和批準(zhǔn)生產(chǎn)的總量分別為174件和108件，其中仍以辛伐他汀申報量和批準(zhǔn)量最大，分別占申報生產(chǎn)和批準(zhǔn)生產(chǎn)的總量的63.79%和64.81%；申報生產(chǎn)的他汀類藥物以單方制劑為主，無復(fù)方制劑獲準(zhǔn)生產(chǎn)。
      此外，2005年1月1日-2010年6月30日期間，國內(nèi)企業(yè)申報和批準(zhǔn)的他汀類產(chǎn)品以仿制藥為主，如：申報生產(chǎn)品種中，新藥申報數(shù)量共計53件，均為注冊分類3或注冊分類5的品種，無創(chuàng)新產(chǎn)品的申報。而申報生產(chǎn)的仿制產(chǎn)品則共計121件。
      2.2.2 國外企業(yè)申報和批準(zhǔn)情況
      2005年1月1日-2010年6月30日期間，各種他汀類藥物由國外企業(yè)申報及批準(zhǔn)的具體情況見圖3、圖4。其中，進口申報包括進口原研企業(yè)和進口仿制企業(yè)的申報，原研企業(yè)的申請占絕大多數(shù)。




      注：批準(zhǔn)進口的4件阿托伐他汀鈣申請中，3件為增加新適應(yīng)癥的申請；
      批準(zhǔn)進口的6件氨氯地平阿托伐他汀鈣申請中，3件為增加新適應(yīng)癥的申請。
      圖3、圖4數(shù)據(jù)顯示，1、2005年1月1日-2010年6月30日期間，國外企業(yè)他汀類藥物申報臨床和批準(zhǔn)臨床的總量分別為34件和12件；2、2005年1月1日-2010年6月30日期間，國外企業(yè)他汀類藥物申報生產(chǎn)和批準(zhǔn)生產(chǎn)的總量分別為12件和18件；3、申報和批準(zhǔn)的品種數(shù)量明顯少于國內(nèi)企業(yè)，主要包括原研新他汀藥、新適應(yīng)癥及新復(fù)方。
      3.討論：
      3.1 國內(nèi)他汀類藥物申報現(xiàn)狀及存在問題
      （1）仿制為主，缺乏創(chuàng)新。以仿制為主，新藥主要集中在注冊分類3和注冊分類5的品種，而注冊分類1的產(chǎn)品僅有2個，分別為阿昔莫司/辛伐他汀緩釋片和阿昔莫司阿托伐他汀鈣控釋片，均屬于注冊分類1.5的品種，目前處于臨床試驗階段。尚無創(chuàng)新的他汀原料和/或單方制劑的申報。從他汀類產(chǎn)品申報和批準(zhǔn)情況可看出，國內(nèi)他汀藥物研發(fā)多參照國外新的他汀類藥物研發(fā)申報和批準(zhǔn)情況進行，國內(nèi)同種他汀藥物研發(fā)申報和批準(zhǔn)時間多滯后于國外進口新產(chǎn)品。
      （2）簡單改劑型品種大量申報。劑型國內(nèi)改劑型多為由片劑或膠囊改為如分散片等其他劑型，沒有針對藥物理化特性、臨床應(yīng)用需求等的考慮。2007年版《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，“對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢”。國內(nèi)此類改劑型，多與現(xiàn)行法規(guī)要求不吻合。
      （3）復(fù)方調(diào)血脂藥物非理性開發(fā)。近年來，國內(nèi)他汀類產(chǎn)品也開始出現(xiàn)一些參照國外研發(fā)情況進行的復(fù)方制劑研發(fā)，但存在對復(fù)方制劑研發(fā)背景調(diào)研不充分，立題評估不準(zhǔn)確的情況，如：某由他汀和貝特類藥物組成的復(fù)方制劑，已獲得印度上市許可，臨床用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥、混合性血脂異常、高甘油三酯血癥。但，由于已知兩類藥物合用可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，且兩單方各自的說明書中已有同時應(yīng)用時應(yīng)慎用或“不建議合用”的說明；同時，該復(fù)方產(chǎn)品的安全有效性缺乏直接充分的臨床試驗資料的支持，故該復(fù)方未獲得在國內(nèi)進行臨床試驗的批準(zhǔn)。
      （4）品種申報不均衡。個別品種的申報過于集中，尤其體現(xiàn)在2007年以前的大量申報中。如辛伐他汀，盡管國內(nèi)已有多家獲準(zhǔn)生產(chǎn)，但申報者仍甚多。
      上述我國國產(chǎn)他汀藥物上述研發(fā)申報和審評狀況特點與我國國產(chǎn)品種整體研發(fā)狀況基本一致^[5]。
      3.2 進口他汀藥物研發(fā)申報和審評狀況特點
      根據(jù)近年來進口申報和批準(zhǔn)情況分析可知，國外企業(yè)在他汀類藥物的研發(fā)中，一方面，不斷有新的他汀家族產(chǎn)品穩(wěn)步推出，如：瑞舒伐他汀鈣和匹伐他汀鈣的研發(fā)上市；另一方面，老一代成熟產(chǎn)品也從不同角度推陳出新，如：
      （1）新適應(yīng)癥研發(fā)。根據(jù)不斷深入的他汀類藥物基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)及其上市后不斷開展的大型臨床試驗研究結(jié)果，進一步開發(fā)新的適應(yīng)癥領(lǐng)域，以獲得“老藥新用”的目的；例如：阿托伐他汀鈣片，在最早上市時均僅獲準(zhǔn)用于“原發(fā)性高膽固醇血癥”患者，之后在多項大型臨床試驗數(shù)據(jù)支持的基礎(chǔ)上獲準(zhǔn)增加了“用于冠心病患者或冠心病高危人群以預(yù)防心血管事件”的新適應(yīng)癥。這些上市后大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)與大量藥物基礎(chǔ)研究顯示的他汀類藥物的多種作用機制相吻合，可支持新適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。
      （2）新劑型開發(fā)。根據(jù)產(chǎn)品特性和臨床需求開發(fā)適宜劑型。例如：煙酸的調(diào)脂作用明確而全面，既能有效降低血漿甘油三酯，升高高密度脂蛋白-膽固醇，也能降低總膽固醇和低密度脂蛋白-膽固醇，而且還具有獨特的降低脂蛋白a的作用。但由于其皮膚潮紅等不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用，針對此，國外研發(fā)者開發(fā)了煙酸緩釋制劑，克服了煙酸生物半衰期短的弱點，并通過降低峰值濃度，減少服藥次數(shù)，而提高了藥物的耐受性和安全性。由此，煙酸緩釋制劑的問世使這類具有悠久歷史的調(diào)脂藥物煥發(fā)出了新的生命力。
      此外，國外近年來也申報了一些新的復(fù)方制劑，如：將新型降脂藥-腸道膽固醇吸收抑制劑依折麥布與已上市多年的辛伐他汀組成復(fù)方、以及將已上市降壓藥氨氯地平與已上市調(diào)脂藥阿托伐他汀組成復(fù)方。這些復(fù)方制劑的研發(fā)多是在原研廠已有專利產(chǎn)品的基礎(chǔ)上進行的開發(fā)，一定程度上保證了專利產(chǎn)品產(chǎn)品線的進一步延伸，但對于此類復(fù)方產(chǎn)品也應(yīng)慎重審視其組方合理性。
      3.3 他汀類藥物研發(fā)思考
      3.3.1 全新產(chǎn)品研發(fā)
盡管他汀家族已有不少可供選擇的藥物，但因為其廣泛的作用機制，以及更多被認(rèn)識的臨床效益，導(dǎo)致諸多研發(fā)者仍關(guān)注此類新藥的開發(fā)。但，與現(xiàn)有他汀藥物相比，全新產(chǎn)品是否具有有效性更強和/或安全性更高的特點，應(yīng)是此類藥物研發(fā)關(guān)注的重點。
      3.3.2 老藥新用
      新藥上市后仍會有諸多尚未清楚的有效性和安全性方面的問題，上市后深入的基礎(chǔ)研究以及大規(guī)模臨床試驗和臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)將有助于發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品的新作用、新特點、新問題，可基于更多的研究證據(jù)，進行后續(xù)開發(fā)。
      此類情況通常包括新增適應(yīng)癥和新劑型的研發(fā)，但這兩種情況均應(yīng)圍繞已知的產(chǎn)品特性和臨床需求兩個方面綜合評估，而進入臨床研發(fā)過程中，還需通過系統(tǒng)、規(guī)范的探索性和確證性臨床試驗以支持其上市。
      3.3.3 復(fù)方制劑
      復(fù)方制劑的研發(fā)，尤其是目前通常采用的由兩種已上市單方制劑組成的復(fù)方制劑的研發(fā)，一方面，兩種調(diào)脂藥聯(lián)合治療在強化調(diào)脂療效的同時，有可能增加安全性風(fēng)險；另一方面，組成固定組方的復(fù)方制劑并不利于臨床醫(yī)生根據(jù)患者病情需要進行靈活調(diào)整用藥，因此，應(yīng)慎重開發(fā)固定組方的復(fù)方制劑。
      國外批準(zhǔn)的此類復(fù)方制劑往往定位于單藥療效不佳或需要兩單藥聯(lián)合用藥的患者中應(yīng)用，多屬于二線用藥，其適宜的人群范圍往往有所限制。因此，通常，在臨床實踐中某適應(yīng)癥人群確實存在較大比例患者需要有兩個或兩個以上單藥聯(lián)合用藥的需求，且已有某兩種或兩種以上具體單藥臨床聯(lián)合用藥的安全有效性基礎(chǔ)時，才可考慮組成固定的組方進行研發(fā)。
      全新的固定復(fù)方制劑開發(fā)時，需要對其中每種活性成分的選擇，各活性成分的作用機制特點、藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)等相互作用特點，各活性成分已知的療效和安全性，以及目標(biāo)適應(yīng)癥臨床治療的相關(guān)建議等進行充分論證^[6]。
      對于參照國外已上市復(fù)方產(chǎn)品的研發(fā)，應(yīng)首先關(guān)注國外該產(chǎn)品的研發(fā)上市基礎(chǔ)，包括復(fù)方中各單藥臨床聯(lián)合用藥基礎(chǔ)、是否符合目前臨床治療相關(guān)認(rèn)識和建議、以及該復(fù)方制劑是否經(jīng)過系統(tǒng)、規(guī)范臨床試驗的探索和驗證等信息，不應(yīng)僅僅以國外已上市這一條件作為立項研究的依據(jù)。
      3.3.4 仿制產(chǎn)品研發(fā)
      國內(nèi)企業(yè)申報的他汀類藥物，主要集中在注冊分類6與注冊分類3的品種，而注冊分類3的品種實際也屬于仿制產(chǎn)品。對于仿制藥來說，其研發(fā)風(fēng)險主要來自藥學(xué)研究，藥學(xué)研究的成功與否直接決定仿制藥研發(fā)的成功與否，因此，他汀藥物仿制時應(yīng)重點關(guān)注藥學(xué)研究是否充分，能否確保制造出高質(zhì)量仿制的產(chǎn)品。
      綜上，目前我國他汀類藥物研發(fā)仍以仿制藥為主，仿制藥的研發(fā)應(yīng)力求高質(zhì)量仿制，而同時，他汀類藥物的研發(fā)還應(yīng)更多關(guān)注創(chuàng)新，創(chuàng)新思路需結(jié)合該類藥物的最新研究進展以及臨床需求等多方面因素綜合考慮。