生物利用度（BA）及生物等效性(BE)研究中的試驗(yàn)樣品包括試驗(yàn)制劑和參比制劑。試驗(yàn)樣品的真實(shí)可靠是對試驗(yàn)研究結(jié)果進(jìn)行評價(jià)的前提。在藥品注冊涉及的BA及BE研究中，國內(nèi)常見情況是注冊申請人提供給試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（臨床藥理基地）的樣品（包括試驗(yàn)制劑及參比制劑）僅可滿足試驗(yàn)研究用量，即使使用后有剩余量，也常常由試驗(yàn)機(jī)構(gòu)退還申請人。對試驗(yàn)樣品的這種提供和管理模式，使得試驗(yàn)樣品的真實(shí)性及其監(jiān)管核查無從保障。為切實(shí)保證BA及BE研究結(jié)果的準(zhǔn)確可靠、可追溯，有必要強(qiáng)化對相關(guān)試驗(yàn)樣品提供和管理的要求。
對于BA及BE研究中試驗(yàn)藥品如何提供和管理的問題，我國2005年頒布的《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》【1】中未專門討論。美國FDA于2004年5月頒布了關(guān)于BA及BE研究中試驗(yàn)樣品處理及保存要求的技術(shù)指導(dǎo)原則《Guidance for industry-handling and retention of BA and BE testing samples》【2】，該指導(dǎo)原則中對試驗(yàn)樣品的提供和管理有明確的要求。在我國相關(guān)指導(dǎo)原則出臺(tái)之前，建議注冊申請人參照FDA指導(dǎo)原則的要求向試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供樣品，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對樣品的抽樣和保留樣品的保存也建議參照FDA的上述指導(dǎo)原則進(jìn)行。
FDA指導(dǎo)原則中對試驗(yàn)樣品的提供和管理要求主要有以下幾點(diǎn)：
1、樣品提供量：申辦人提供給試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的樣品量除應(yīng)滿足試驗(yàn)研究需要外，尚應(yīng)提供可滿足全檢需要量5倍的量用于留存作為保留樣品， 監(jiān)管機(jī)構(gòu)可在必要時(shí)對保留樣品進(jìn)行核查和檢驗(yàn)。試驗(yàn)制劑及參比制劑的提供量均應(yīng)滿足留存保留樣品的需求。例如對于口服片劑或膠囊，試驗(yàn)制劑和參比制劑可各提供300片/粒。
2、樣品提供方式：申辦人提供給試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的試驗(yàn)樣品應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)包裝，以便試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可以從中隨機(jī)抽取BA/BE研究用樣品。申辦人給試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供樣品時(shí)，不能區(qū)分提供試驗(yàn)研究用樣品及保留樣品。
3、試驗(yàn)研究用樣品的抽取：BA/BE試驗(yàn)研究用樣品應(yīng)由試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在申辦人提供的試驗(yàn)制劑及參比制劑全部樣品中分別隨機(jī)抽取，抽樣后的剩余樣品分別作為試驗(yàn)制劑及參比制劑的保留樣品。這種處理方式的目的是保證保留樣品確實(shí)來自用于試驗(yàn)的批產(chǎn)品。
4、保留樣品的保存：保留樣品應(yīng)由試驗(yàn)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)保存，并應(yīng)建立嚴(yán)格、完整的保管鏈。為排除申辦人替換樣品的可能性，保留樣品不得退還申辦人保存。若試驗(yàn)機(jī)構(gòu)確不具備樣品保管要求的條件，可以委托獨(dú)立的第三方機(jī)構(gòu)對保留樣品實(shí)施保管。第三方機(jī)構(gòu)亦應(yīng)對樣品建立嚴(yán)格、完整的保管鏈。
5、上述樣品的傳遞、抽樣及保管過程均應(yīng)建立詳細(xì)規(guī)范的記錄。
FDA指導(dǎo)原則中上述對BA/BE研究試驗(yàn)樣品提供和管理的要求，目的主要是保證試驗(yàn)樣品的真實(shí)性，從而保證試驗(yàn)結(jié)果的評價(jià)基礎(chǔ)。
國內(nèi)BA/BE研究中參照上述要求規(guī)范試驗(yàn)樣品的提供和管理，既涉及注冊申請人的責(zé)任，也涉及試驗(yàn)研究機(jī)構(gòu)的責(zé)任和義務(wù)。這種樣品管理要求對于保證BA/BE研究技術(shù)評價(jià)基礎(chǔ)的可靠性，進(jìn)而保證上市藥品質(zhì)量的可靠性具有重要意義，希望引起相關(guān)注冊申請人及試驗(yàn)研究機(jī)構(gòu)的重視。
對于試驗(yàn)樣品的提供與管理，在BA/BE研究相關(guān)注冊申報(bào)資料中應(yīng)有詳細(xì)的說明。資料中應(yīng)當(dāng)明確注冊申請人提交試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的樣品量、樣品批號并附檢驗(yàn)報(bào)告；明確BA/BE研究用樣品的抽樣方式及抽樣量、保留樣品量；明確保留樣品的保管單位、保管方式、相關(guān)責(zé)任人等重要信息。
另外， BA/BE研究樣品提供時(shí)還應(yīng)關(guān)注試驗(yàn)制劑的制備規(guī)模及其與參比制劑的含量差異。試驗(yàn)制劑的制備規(guī)模應(yīng)達(dá)到中試以上，采用的處方工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致，制備過程應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行GMP要求。關(guān)于試驗(yàn)制劑與參比制劑的含量差異，一般情況下，二者的含量相差不應(yīng)超過5%。例如口服固體制劑通常允許的含量范圍為標(biāo)示量的90～110%，也就是說，上下限之間可能存在20%的含量差異，若不對試驗(yàn)樣品的實(shí)際含量予以關(guān)注，可能會(huì)導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)大的偏差。通常試驗(yàn)之前應(yīng)由同一實(shí)驗(yàn)室對試驗(yàn)制劑和參比制劑的含量進(jìn)行測定，并將測定結(jié)果體現(xiàn)在研究報(bào)告中。
[參考文獻(xiàn)]
[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局. 化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則[EB/OL]. http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0055/10368.html. 2005-3-18
[2]FDA. Guidance for industry-handling and retention of BA and BE testing samples [EB/OL]. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/
GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm072869.pdf 2004-5-25
（來源：CDE，張玉琥） | 
